程丝1,2,3，曾亚龙2，李昊1,2，王拥*1,2,3
作者单位：
1.首都医科医院神经病学中心
2.国家神经系统疾病临床医学研究中心卒中多组学创新中心
3.首都医科大学卒中精准临床诊疗与研究中心
中国卒中杂志年3月第17卷第3期-
作为日益严峻的全球健康挑战，卒中已成为世界范围内获得性成人身体残疾的主要原因，同时也是中、高收入国家的第二大死亡原因。年，中国居民脑血管病死亡率为.49/10万，死亡人数约万，占总死亡人数的22.33％。以卒中为首的脑血管疾病同时也是老年癫痫的主要诱导因素，是痴呆的第二大原因。随着卒中带来的健康问题、社会问题日益严峻，关于卒中的防治手段及发病机制的深入研究却始终无法得到突破。我国卒中的治疗药物，存在时间窗窄、效果不够理想的问题，且大部分依赖进口，或受到外国专利保护。尽管存在巨大的疾病负担和潜在的市场规模，但是既往从先导化合物到产品鉴定，再到临床花费了巨大的时间成本和经济成本，加上药物转化的低成功率等因素，研究单位及研究者对新药研发的热情正在逐渐降低。因此，有关卒中新药研发更有效的研究方法和手段亟须被发掘和应用。
随着高通量测序技术的发展，如焦磷酸测序、Solexa合成测序、SOLiD连接法测序等技术平台的应用，测序读长不断加长，通量不断提升，时间不断缩短，促进测序成本快速下降，大量基因组序列被破译。另外，基因组、代谢组、蛋白质组、转录组等组学技术也得到积极发展，多组学研究也因此得以发展。年，国际合作组织MEGASTROKE利用来自52万多人的DNA序列鉴定出人类基因组中的32个位点与卒中风险相关联，并以此建立数据库。-年，UKBiobank成功采集到超过50万名志愿者的健康数据并进行多组学分析，由此建立了当时全球规模最大的人体生物健康信息库。卒中基因研究及数据库的建立，推动了以基因组为核心的多组学研究发展。可以预见的是，随着数据分析手段的丰富以及数据分析能力的提升，多组学在新药研发中将发挥不可替代的作用。
多组学是采用前沿的高通量测序和质谱等组学技术，整合基因组学、转录组学、表观遗传组学、蛋白质组学、代谢组学、宏基因组学等多个组学的数据和知识，从系统的角度，以动态、交互的思想，揭示生命活动规律的方法论。尽管每个单独的组学技术都促进了医学的进步并已进入临床实践，然而单个技术难以捕捉大多数人类疾病的整体复杂性。多组学技术的发展正成为综合研究生物和疾病的新方法。针对卒中等复杂性多因素疾病的分子机制研究及疾病的定义，多组学方法同样发挥着其特有的优势，通过基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学发现卒中早期生物标志及相关分子机制，为疾病的预防及发病机制研究提供支持。另外，多组学研究在卒中等复杂性疾病的新靶点发现及新药研发中也发挥着不可替代的作用。相较于卒中传统新药研发模式效率低、错误率高、副作用大、周期长、成本高等弊端，基于多组学的新药研发具有通量高、效率高、研发成功率高等优势。
传统新药靶标研发模式多是遵从从基础到临床再到基础的模式。受限于研究对象差异性、受试者数量、伦理审核等诸多因素，传统模式往往要经历更多的经费投入和更长的研发周期，而这对研发单位和研发人员都是极大的挑战。年1月30日，Crenezumab治疗早期阿尔茨海默病（前驱期或轻度阿尔茨海默病）患者的两项Ⅲ期CREADⅠ和CREADⅡ临床研究被宣布终止，这项持续了15年的研究宣告失败，说明了对于阿尔茨海默病这样作用机制不明的疾病利用传统模式进行新药研发是多么的困难。根据美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）的数据，传统新药研发模式中，临床前表现良好的新药中只有30%能通过Ⅲ期临床试验，而一款新药从研发到上市可长达20年之久。
我国卒中具有患者基数大、发病率高的特点，这一特点也让基于多组学的靶点研究及新药研发具有一定的优势。基于多组学的卒中新药研发模式，由基因组、转录组、表观遗传组、蛋白质组、代谢组、宏基因组等交叉学科组成，不仅能精准定位最具潜力的药物靶标，同时还能阐明靶标与疾病发生发展、治疗、预后的关系。相较于传统模式，多组学研究在卒中新药研发提升通量，涵盖了更多的靶标，具有通量高、效率高的特点。同时，基于组学的新靶点研究数据均采自人体，扭转了基础研究的弊端，规避了体内外模型、模式生物与人之间的代谢差异和遗传差异，减少了试错成本。运用不同生物组学的分析方法，还可以全面展示不同靶点与疾病的因果关系，提升靶点筛选的有效性。基于以上观点，以多组学为基础的卒中新药研发，充分利用我国大样本库资源，有助于缩短研发周期和降低研发成本，加速我国卒中等心脑血管疾病新靶点发现及新药研发。
国内外应用多组学进行卒中等心脑血管新药研发的成功案例已经很多。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proproteinconvertasesubtilisin/kexintype9，PCSK9）抑制剂作为降脂领域的一种新型生物制剂，是新模式药物研发的典范，从年临床发现潜在靶点到年药物批准上市，相较于传统药物研发周期展现了更快的效率。首都医科医院王拥*教授和施福东教授团队应用多组学研究发现卒中潜在靶点——甲酰肽受体1（formylpeptidereceptor1，FPR1），并在短时间内设计出新型拮抗剂T-，用于减轻脑出血后神经炎症和脑水肿。在多组学研究中，常用的分析方法多种多样，孟德尔随机化（Mendelianrandomization）是目前应用最广的一种。MichaelChong等人通过孟德尔随机化分析评估了种循环蛋白在大动脉粥样硬化、心脏栓塞性卒中和小动脉阻塞3种不同亚型缺血性卒中的潜在影响；随后，该研究团队在筛选出的标志物中，继续评估其是否与颅内出血特别是脑内和蛛网膜下腔出血具有关联性；最后，MichaelChong等将这一分析拓展到种疾病，明确了这些选定的生物标志物作为缺血性卒中的治疗靶点可能带来的潜在副作用。
针对卒中等复杂性疾病，多组学研究在疾病的新药研发中有着巨大的潜力，推广基于多组学的卒中乃至更多疾病的药物靶标研发新模式，有助于提升我国原研药开发能力，促进医药产业升级，缩短药物研发周期，节约研发成本，降低社会医疗压力。在助力卒中新药研发的过程中，多组学不仅是难得的机遇，同时也面临着很多挑战。虽然国际上针对多组学研究的队列已经初具规模，但是每个队列的标准各不相同，对于个体层面数据的准确度把控不高。因此，一个全国乃至全球的多中心统一标准的队列有待被建立。针对这一问题，目前由国家神经系统疾病临床医学研究中心的研究团队进行的中国国家卒中登记（Chinesenationalstrokeregistry，CNSR）正在弥补我国标准化、多中心队列的空白，而目前正在进行的CNSR-Ⅲ研究，其最大的亮点是系统性的万人以上级别的临床数据和影像资料的收集，通过高通量测序或质谱技术获得全基因组、蛋白质组、代谢组等多组学的数据。多组学研究面临的另一个挑战来自跨组学计算方法的缺失，单组学的计算及分析方法已经比较成熟，而随着多组学的发展，针对多组学的计算及分析方法并未得到突破。除此之外，多组学人才的缺失也是目前面临的主要问题，多组学研究对人才具有多学科素质要求，而这种多学科人才的培养需要特殊培养体系的建立。基于以上观点，我们既要看到多组学在卒中等复杂性疾病新药研发中的机遇，又要正视来自不同方面的挑战，不断发展、使用和完善基于多组学的卒中新药研发模式。
说明：本文涉及的部分生物信息学术语或数据库名称在国内尚无统一译文，强行将这些术语或名称翻译成中文将影响读者对原意的理解，因此本文对此类术语及名称未进行翻译。
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