该研究发表于Stroke杂志
DOI:10./STROKEAHA..
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研究背景
●自发性脑出血占据中风相关残疾的绝大多数。截至目前，脑出血治疗方案仍相对有限。针对脑出血所致的原发性损伤的临床试验未曾取得满意效果。越来越多的证据表明，全身性炎症不仅会增加中风风险，而且会导致中风后更糟的功能预后。然而，与脑出血相关的炎症生物标志物尚未在大规模、多中心队列中得到广泛研究。
●白介素6一种促炎细胞因子，作为急性脑损伤炎症生物标志物已被广为研究。临床前研究表明，脑出血后白介素6水平的升高，可能介导了脑出血患者的早期炎症反应。先前研究报道，脑出血当天血清白介素6异常升高。鉴于临床上已存的数种抗白介素6的治疗药物，其或许能成为具有潜在转化能力的治疗靶点。目前，外周血白介素6水平是否与脑出血患者炎症反应及功能预后有关，还尚未可知。
●本研究旨在基于FAST试验数据库，探讨入院时白介素6水平与脑出血及其体积、脑水肿及不良功能结果的关系。FAST试验是基于大量脑出血患者的临床试验。这些患者接受了标准化的生物样本收集、神经影像学分析及临床结局判定。我们假设较高的入院白介素6水平与较大的脑出血和水肿体积以及较差的功能结果有关。
研究方法
●FAST试验的匿名数据可通过NovoNordisk或VirtualInternationalStrokeTrialsArchive获取。我们纳入了原发性脑出血患者的入院血清白介素6数据、24小时影像数据和90天改良Rankin量表评分。收集脑出血患者4小时内的基线资料及相关生物标志物。白介素6浓度采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行双盲测定。在入院时和研究治疗开始24小时后采集患者头颅影像数据。患者的血肿及水肿体积将通过半手动方法进行分割与计算。研究主要结局为3个月后的不良预后(mRS4-6)。
●统计分析使用R3.5.1进行。二分类变量以计数(百分比)表示，连续变量视情况以中位数(四分位)或平均值(标准差)表示。非正态分布的变量，采用自然对数变换后的近似正态形式表示。同样中位数及其四分位表达形式的白介素6也将被分析一次。应用Logistic回归分析白介素6水平与不良预后的关系。采用线性回归分析白介素6与脑出血体积及脑水肿体积的关系。在二次分析中，白介素6水平和mRS评分分布之间的关联，将使用顺序Logistic回归进行分析。在单变量检验中，使用正向选择P0.1显著的协变量来建立多变量模型，然后在阈值为0.1时进行向后移除。我们通过在多变量回归模型中添加乘积项来探讨与脑出血位置所产生的交互效应。随后，针对出血位置进行分层分析。
研究结果
一.基线特征
●在参加FAST试验的名患者中，有名患者采集了血清白介素6浓度及90天mRS评分(66%，平均年龄64岁，女性占比37%)(图1,表1)。纳入患者的中位白介素6水平为4.4ng/L，其四分位数范围如下：第1四分位(Q1)0.95至2.5，第2四分位(Q2)2.5至4.4，第3四分位(Q3)4.4至8.3，第4四分位(Q4)8.3至28.6ng/L。除了第1四分位及第4四分位患者年龄差异恰处阈值外，余基线特征和基于四分位分组的组间差异均无统计学意义(表2)。在所有患者中，其平均出血体积为23.4mL(SD25.4)。此外，名患者(81%)的出血位置为非脑叶，78名患者(15%)出血部位为脑叶。
图1患者筛选流程图
表1纳入与排除患者的基线特征
表2根据白介素6水平而四分位分组患者的临床与影像学特征
二.白介素6水平与功能预后的关系
●预后不良的患者入院白介素6水平显著高于预后良好患者（5.6ng/L[IQR,3.1-12.3]vs.3.6ng/L[IQR,2.0-5.7]，未校正的P0.)。多变量分析(校正年龄、性别、血肿体积、格拉斯哥昏迷评分、脑室内出血、血肿扩大33%、出血位置和rFVIIa干预等影响因素)结果显示，白介素6水平每增加1ng/L患者出现不良功能预后的风险增加30%（[OR]，1.30[95%CI，1.04-1.63]，P=0.02)(表3)。在序贯分析中(校正后)评估mRS评分的整个范围时，白介素6也与较差的功能预后相关(OR,1.43[95%CI,1.21-1.68])(表3)。当以四分位进行亚组分析时，与未经调整的第1四分位数相比，第4四分位所对应的白介素6水平与不良功能预后的几率增加密切相关，其风险增加4.5倍（95%CI，2.7-7.4），且在校正其他影响因素后期风险也为2.0倍(95%CI,1.2-4.5)(图2)。
表3入院白介素6水平与脑出血患者功能预后的关系
图2预后不良风险的对数优势比
三.白介素6水平与影像标志物的关系
●白介素6水平所对应的四分位的基线神经影像学特征见表2。单因素分析显示，较高水平的白介素6与脑出血体积(OR,5.32[95%CI,3.22–7.43],P0.)、脑水肿体积(OR,6.58[95%CI,4.89–8.27],P0.)及脑室出血(OR,1.32[95%CI,1.08–1.63],P=0.)密切相关。在考虑了年龄、性别和脑出血位置的多因素分析中，白介素6与基线脑出血体积独立相关（OR，5.40[95%CI，3.28-7.51]，P0.）。此外，在调整了年龄、性别、脑出血位置和脑出血体积后，白介素6水平仍然是脑水肿体积(OR，1.22[95%CI,0.15-2.29]，P=0.03)的独立预测因子(表4)。在调整脑出血体积和位置的影响后，白介素6与脑室出血无关。二次分析结果显示，白介素6与24小时单变量（OR，1.08[95%CI，0.91-1.30]，P=0.38）或多变量的血肿扩大（定义为6cc或33%增加）无关(OR,0.95[95%CI,0.78–1.16],P=0.60)。
表4对数转换的白介素6水平与神经影像指标的线性回归分析
四.出血位置对结果的影响
●与非脑叶出血相比，脑叶出血患者白介素6水平更高（7.4ng/L[IQR,10.2]vs.4.0ng/L[IQR,5.1],未校正的P=0.）。在评估脑出血体积时，脑出血位置和白介素6水平之间存在显著的交互作用（β，7.18[95%CI，2.57-11.80]，P=0.）。根据脑出血位置进行分层分析的结果表明，入院白介素6水平与脑叶出血患者的血肿体积之间存在更强的相关性（未校正：OR，12.51[95%CI，6.47-18.55]，P0.；校正年龄和性别后：OR,12.06[95%CI,6.02–18.10],P0.)(表4)。
讨论
●我们报告了一项基于FAST试验的探索性分析，该试验测试了入院血清白介素6水平与自发性脑出血的不良功能预后和继发性损伤的神经影像学标志物之间的关系。我们发现，白介素6水平的升高与90天的不良功能预后以及脑血肿和脑水肿量的增加有关。此外，我们发现，脑出血部位影响了入院白介素6水平与脑出血体积之间的关系，与其他部位出血相比，脑叶部位的出血所带来的影响更明显。
●本研究是第一个基于大型多中心数据库的研究，我们探讨了白介素6水平与脑出血患者功能预后之间的联系。我们的结果证实了一项小型单中心研究的发现，该研究认为脑出血后白介素6水平与30天死亡率相关，并进一步认为高入院白介素6水平是表征其90天不良功能结果的有效生物标志物。
●系列机制可以为解释白介素6与预后之间的关系作出贡献。首先，我们的结果表明，这一结论受到基线水平较大的血肿和水肿体积的影响，且这两项指标均为功能结果的预测因子。虽然之前的一项小型单中心研究发现，白介素6水平与脑出血患者24小时血肿的扩大密切相关，但我们的研究并未证实这种关联。其次，早期炎症标志物水平的升高可能预示着患者负担的增加和功能预后恶化的倾向。在我们的队列中，白介素6水平最高的四分位患者年龄较大，且血糖水平明显高于水平最低的四分位患者群体，这与脑出血后的不良预后有关。然而，其与高血糖相关的机制尚不清楚，但可能与大血肿周围组织的微血管灌注不足有关。此外，在本研究中，多变量分析显示，葡萄糖水平与功能结果无显著关联，且该指标最终被模型递归所消除。此外，其他基线特征和共病没能给白介素6的四分位带来差异。最后，白介素6水平的升高也表明，其对脑出血的炎症反应更强烈，从而引发剧烈的继发性脑损伤，以致恢复与预后受限。先前的研究报告了全身炎症反应综合征的发展与脑出血后更差结果之间的关联。虽然我们的数据表明较高的白介素6水平和较差的功能结果之间存在剂量-反应关系，但仍需要开展深入的研究来探讨白介素6与较差结果之间的因果联系。
●我们还发现白介素6水平与脑出血体积之间存在显著关联。较大的脑出血体积可能在中枢神经系统和周围引发更大的全身炎症反应，导致脑出血后早期白介素6水平的升高。在根据脑出血位置分层分析中，我们也发现了两者之间更强的关联，即脑叶与深部出血患者中白介素6水平更高。此外，脑叶出血的患者年龄较大，且多伴共病及较大的出血量。这些因素可能导致脑叶脑出血患者更强的炎症反应。该结论，仍需要进一步的研究来确定早期来源的白介素6水平与脑出血体积之间的潜在因果关系。
●此外，我们还报告了较高的白介素6水平与较大的水肿体积之间的关系。头颅CT上可见脑出血周围的低密度灶，则是脑出血后继发性损伤的潜在神经影像学标志之一，其与患者的不良预后密切相关。对脑出血的早期全身炎症反应可能既是脑水肿的贡献者，也是同时是对脑水肿程度的反应。早期脑水肿的形成被认为是由渗透液转移和氧化应激和凝血级联作用引起的血肿周围区域免疫细胞的早期激活所驱动。这些免疫细胞既产生细胞因子，也对包括白介素6在内的细胞因子作出反应，以调节脑出血的炎症级联反应。在这项研究中，脑出血体积和白介素6水平都与脑水肿体积独立相关，表明两者在脑水肿的形成中具有交互作用。同样，需要进一步的研究来澄清白介素6与急性期以外的脑水肿的关联。
结论
研究表明，入院血清白介素6水平与脑出血患者的不良预后有关。此外，白介素6水平的升高与脑出血和脑水肿的进展密切相关。然而，迫切需要进一步的研究澄清白介素6在脑出血患者预后评估中的价值及其在炎症级联中的潜在介导作用。
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