新年伊始，NEJM医学前沿邀请首都医科医院神经病学中心王拥*教授团队梳理了年十大卒中临床重磅研究。在有限篇幅内，作者们不仅厘清每项卒中研究的来龙去脉，更指出了仍需解决的重要问题及相对应的在研试验。
NEJM医学前沿由嘉会医学研究和教育集团（JMRE）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。与过去两年一样，我们将陆续推出各重要疾病领域临床研究盘点（见文末“相关阅读”）。（责任编辑赵剑飞）王拥**，熊云云，杨佳蕾
首都医科医院神经病学中心；国家神经系统疾病临床医学研究中心
*通讯作者
年是新型冠状病*（以下简称新冠）肆虐全球的一年。在这一年中，医学工作者不仅为攻克疫情做出了巨大贡献，在脑血管病的流行病学、脑水肿机制、急性期治疗、二级预防、人工智能、新冠患者卒中诊治等领域更是取得了重大进展。1.近三十年全球疾病负担调查结果公布，中老年卒中发病居高不下年10月，全球疾病与创伤负担研究合作者联盟公布了年至年全球个国家的疾病与创伤负担调查结果[1]。经过年龄标准化后，过去30年间全球整体伤残调整寿命年（disability-adjustedlife-years，DALYs）得到了有效改善，而考虑到人口增长及老龄化，DALYs绝对水平在过去30年基本持平。卒中从年至今，一直位于全球疾病负担病因的前十位，并从年的第五位上升到了年的第三位。在10~24岁青年组，卒中从年的第24位下降到年的第30位；在24~49岁组，从第六位下降到第九位。中青年群体卒中的疾病负担有所控制，既得益于对青年卒中的研究与重视，也归功于全球血管神经病学医生对卒中诊疗的积极贡献。青年卒中病因多样，且对个人和家庭疾病负担更大，因此青年卒中诊疗改进之路仍任重道远。而在50~74岁组以及75岁以上组，卒中近三十年一直保持在全球疾病负担病因第二位，仅次于缺血性心脏病。心脑血管疾病的干预及诊疗过程，特别是缺血性心脑血管疾病在过去三十年已经有了重大突破和进展，涵盖了从超早期血管再通，到康复训练再到二级预防等各个方面。但是，未来仍需密切监测健康趋势及建立审慎的*策评估系统。2.缺血性卒中脑水肿机制研究有重大突破，脑淋巴系统或成重要干预靶点脑水肿是缺血性卒中后的并发症，其严重程度与患者预后密切相关。脑水肿可以引起继发性缺血、脑组织受压、中线移位形成脑疝，甚至导致患者死亡，目前临床干预措施有限。自上世纪60年代脑水肿的观念被提出，经典观点认为脑水肿的发生是由早期细胞*性水肿和晚期血管源性水肿导致的。年，MaikenNedergaard和JeffreyIliff实验室采用双光子成像技术发现大脑内存在脑类淋巴途径，该途径可以协助清除大脑代谢产物[2]。年，JonathanKipnis和AntoineLouveau实验室首次揭示了脑膜存在淋巴管[3]，脑类淋巴循环与外周淋巴系统联通，进一步更新了人们对脑淋巴循环的认识。年，MaikenNedergaard和YukiMori团队报道[4]，采用MRI、放射性标记以及多光子成像技术观察小鼠急性卒中模型，发现在脑缺血后早期的神经元扩散式去极化引起脑血管收缩，脑脊液迅速流入增宽的血管周围间隙，脑类淋巴系统稳态失衡，引起离子水平升高、液体潴积、脑组织肿胀。去极化电波在脑缺血后的几天甚至几周内持续存在，进而加剧损伤。在这个过程中，星形胶质细胞表面的水通道蛋白4（AQP4）参与调控脑脊液向脑实质内流，抑制水通道蛋白4可以减轻脑脊液内流引起的脑水肿。这一新发现颠覆了既往对脑水肿形成机制的认知，提示通过靶向这一新机制构建脑保护策略可能减轻脑水肿带来的继发性损害，从而改善患者预后。近年来，随着神经影像技术的应用，脑淋巴途径、脑膜淋巴管、脑脊液内流水肿机制逐渐被人们认知，脑淋巴系统相关研究将为脑血管病及其他神经系统疾病的诊疗带来变革性影响。3.机械取栓再添中低收入国家循证医学证据，证实动脉内治疗适合于各种医疗体系自年机械取栓五大研究[5-9]的阳性结果发表以来，支架取栓成为前循环大动脉闭塞患者超早期一线治疗手段[10]，也成为近些年缺血性卒中领域第一大研究热点。但是从年的五大研究，到延长时间窗的DAWN[11]和DEFUSE3研究[12]，其参与的医学中心均来自欧美等发达国家。这些国家医疗中心硬件条件好，医疗保健体制健全，医疗资源丰富，能从资金和专业能力等多方面保证新医疗技术的推广和使用。然而，中低收入国家机械取栓的循证医学证据一直寥寥无几，这也使其在普及机械取栓过程中遇到了一定程度的阻碍。年6月，我们首次看到了中低收入国家取栓研究结果。RaulNogueira团队开展的RESILIENT研究[13]共纳入来自巴西境内12家医院的例存在前循环颅内大动脉闭塞（ICA颅内段或MCA-M1）的急性脑梗死患者。研究的整体设计特别是入组标准、干预方式及最终入组患者的基线资料与年机械取栓五大随机对照试验（RCT）[5-9]差别不大，这也为高收入国家取栓研究和中低收入国家取栓研究结果的比较提供了良好基础。研究最终因取栓组的90天临床结局明显优于対照组而提前终止（OR，2.28；95%CI，1.41~3.69；P=0.）。这一结果极大地鼓舞了中低收入国家应用和推广取栓技术的信心。同时我们也应该看到，在RESILIENT研究中，无论是取栓组还是对照组，整个人群良好功能结局的的比例远低于高收入国家的五大研究，且在溶栓比例、入院到穿刺时间和治疗终点的死亡率等方面均不及高收入国家。这也在一定程度上反映了国家经济水平与医疗水平之间的密切关系。总体而言，RESILIENT研究结果证实在不同医疗体系背景下仍然有效，成为中低收入国家开展取栓治疗的有力证据，也必将加速取栓技术在中低收入国家乃至全世界的普及和推广。4.缺血性卒中后直接取栓迎来全新证据，但改写临床指南和实践仍需更多研究目前版AHA/ASA指南[10]仍推荐发病4.5小时时间窗内的急性前循环大动脉闭塞性卒中首选阿替普酶（rt-PA）溶栓桥接机械取栓（桥接治疗）。但是，取栓前接受静脉溶栓虽然可以一定程度上提高再通率，但同时导致穿刺时间延迟，栓子迁移和出血转化发生率增加等负面效应。因此，是否能跳过静脉溶栓直接进行机械取栓是急性再灌注治疗领域的热点话题。年中国海*医院（医院）刘建民教授牵头进行的多中心RCT——DIRECT-MT研究[14]所取得的的阳性结果为这一临床问题提供了强有力的循证医学证据。该研究共纳入中国41医院的例前循环大动脉闭塞的急性缺血性卒中患者。在发病4.5小时内随机入组接受桥接治疗或直接取栓。该研究采用非劣效试验设计思路，最终证实了在90天临床结局方面，直接取栓组不劣于桥接治疗组（90天改良Rankin量表[mRS]评分中位数3vs.3；OR，1.07；95%CI，0.81~1.40；P=0.04），且在安全性结局方面两组未见明显差异。日本KentaroSuzuk团队进行的SKIP研究[15]是来自日本23家中心的前瞻性随机对照试验，且同样采用非劣效设计，以比较发病4小时内的前循环大血管闭塞患者直接取栓和桥接治疗的有效性及安全性。该研究的rt-PA剂量遵从日本当地指南推荐的0.6mg/kg，低于国际公认的0.9mg/kg（DIRECT-MT所使用剂量）。SKIP研究最终纳入名患者，最终未能得出直接取栓有效性不劣于桥接治疗的阳性结论，且两组的安全性结局差异不大。年10月，RaulNogueira撰写了一篇基于DIRECT-MT和SKIP研究的述评，以探讨机械取栓前静脉溶栓的必要性[16]。该述评指出两项研究均存在重要缺陷，包括非劣效性界值过于宽泛，研究人群人种的局限性（暗示了卒中病因分型偏倚）等。SKIP研究所采用的0.6mg/kg剂量从没有在日本以外获得循证学证据支持，且刚刚被ENCHANTED研究[17]证明疗效低于0.9mg/kg。而在DIRECT-MT实验中，桥接组中有过高比例患者实际未接受机械取栓（9.4%vs.5.2%），中位门?针时间（DNT）过长（59分钟）。这些因素都可能成为降低桥接组良好结局比例的真正原因。虽然两项研究均存在诸多缺陷，但它们都可谓脑血管病再灌注治疗领域里程碑式的研究，即在不影响治疗有效性和安全性的前提下，血管内治疗理论上可以摆脱纤溶类药物的束缚，单独用于大血管闭塞患者的治疗。这两项研究的结论不代表直接取栓可以取代桥接治疗，而是促使神经科医生思考哪类患者适合直接取栓，哪类患者适合桥接治疗。正在进行的同类研究（SWIFTDIRECT，NCT；MRCLEAN-NOIV，ISRCTN；DIRECT-SAFE，NCT；DEVTinChina，ChiCTR-IOR-）会增加更多相关证据。另外，近些年替奈普酶（TNK）研究陆续取得重大突破，TNK再通率显著高于rt-PA（见下文）。这也使我们