王群山上海交通大医院
卫计委心律失常介入诊治基地培训导师。擅长房颤、房速、器质性心脏病室速以及室速电风暴等复杂心律失常的机制研究和导管消融诊治，各种心脏器械的植入与程控。现任中华医学会心脏起搏与电生理分会青年委员、心电生理学组委员、房颤工作委员会委员、室性心律失常工作委员会委员；中国生物医学工程学会心律分会青年委员、室性心律失常与心脏性猝死工作委员会委员兼秘书；上海市医学会心血管病专科委员会青年委员；上海市中西医结合学会脑心同治委员会副主任委员。发表论文及摘要16篇，其中SCI期刊收录8篇。参与编写学术专著4部。授权国家发明专利4项。承担国家自然科学基金面上项目等科研课题4项，获得上海市科技进步奖等省部级科研获奖3项。
围手术期血栓栓塞是房颤导管消融治疗中的一个主要并发症，其发生率虽仅次于心包填塞，但由于缺乏有效处理措施，至今仍是个巨大的挑战。
抗凝药物的应用显著降低了血栓形成，也就是房颤导管消融治疗围手术期血栓并发症的主要原因。但是统计显示，房颤导管消融围手术期缺血性脑栓塞的发生率仍然高达1％～14％。其中栓塞性脑卒中由于突然栓塞无法形成侧支循环，栓塞面积更大，具有高致残率和高死亡率的特点。综合考虑，房颤导管消融围手术期血栓并发症的预防与处理特别棘手。
本文综述目前对于房颤导管消融围手术期血栓并发症发生概况、可行的预防与处理策略，以及新近相关研究结果。
血栓栓塞是房颤导管消融治疗的一个严重并发症。血栓形成、原心房内栓子脱落以及焦痂形成等均可导致围手术期血栓并发症，产生缺血性脑栓塞或其它血栓性疾病。虽然常规应用肝素等抗凝药物预防血栓形成，但是房颤导管消融治疗临床实践中发生的血栓栓塞事件仍不少见。究其原因，包括心房－血管组织的损伤与破坏，内膜下胶原暴露激活内源性凝血系统；导丝、导管与长短鞘管长时间停留在血池，血小板大量激活（粘附、聚集、释放），激活外源性凝血系统；术前高凝因素，肝素耐药或抵抗，肝素抗凝不足；肝素抗凝缺乏有效监测；桥接抗凝治疗使用策略差别较大等。
血栓栓塞可发生于房颤导管消融治疗术中任一阶段，常见于术后24小时，但术后2周内仍属栓塞高危时期。围手术期出现的血栓并发症包括有症状性栓塞性脑卒中、无症状性脑栓塞和外周动静脉栓塞。全球房颤导管消融治疗的统计结果显示[1]，脑卒中的发生率为0.23％，短暂性脑缺血发作（TIA）的比例为0.71％。而文献报道[2]无症状性脑栓塞发生率更是高达12.2％～14％，外周动静脉栓塞相对少见（发生率0.01％）。
年德国莱比锡心脏中心报道[3]，连续次房颤导管消融术（共例患者）中17例患者出现围手术期血栓栓塞事件（发生率为0.5％），其中脑卒中9例，TIA8例。外周血管疾病、心功能不全、肝素桥接抗凝治疗与先前脑卒中史等因素和围手术期血栓栓塞事件相关。校正混杂变量后，多因素回顾分析提示外周血管疾病和先前脑卒中史是围手术期血栓栓塞事件的独立危险因素（OR分别为8.与6.）。
围手术期血栓并发症相关危险因素包括血管疾病，多项研究显示，血管疾病（包括心肌梗死和外周血管疾病）与房颤患者血栓栓塞风险增高相关。原因可能是血管疾病时，血浆中vWF或P-选择素等水平增高，这些升高的血栓前状态分子标志物与动脉粥样硬化改变相关联。此外，导管消融可能也通过类似机制促进了vWF或P-选择素释放入血液。中风或TIA史：先前曾有过中风或TIA史的患者，围手术期血栓并发症的风险显著升高。可能是由于导管消融治疗通过相似机制再次诱发中风。CHA2DS2-VASc评分：CHA2DS2-VASc评分包含上述单个变量，因此可以用于围手术期风险评估。类似资料显示，CHA2DS2-VASc评分较高的患者死亡率增高（图1）。
（一）TEE检查
目前TEE检查（transesophagealechocardiography，TEE）是诊断心房血栓的金标准。由于TEE明显缩短了超声探头与心脏及其周围大血管的距离，其探头从早期的单平面、双平面发展到今天的多平面（0°～°），同时由于其特殊的视角，可以用比经胸探头更高的频率和更高分辨率观察到TTE难以发现的组织结构和细微的病理改变。TEE检查不但对于检出左房血栓具有最佳的敏感性和特异性，而且能够识别左房血栓形成相关高危因素的特征性改变，如左心耳血流速度减慢、左房自发显影与主动脉粥样硬化等。
诸多研究已证实，无论哪种类型的房颤（阵发性、持续性、永久性），无论房颤症状是否明显、抑或完全无症状，血栓栓塞性卒中的风险均显著增加。持续性房颤左心耳血栓的检出率为6％～18％。Cresti[4]教授等报道了一项17年的TEE检查结果，共例准备行电复律的持续性房颤（例）和房扑（例）患者，如房颤或房扑持续48小时以上均进行TEE检查。结果发现心房血栓的总体发生率，房扑为6.4％、房颤为10.5％。其中左心耳血栓发生率房扑为5.9％、房颤为9.9％。右心耳血栓发生率房扑为0.5％，房颤为0.8％。中度－重度自发显影的比例房扑为28％、房颤为35％。
房颤导管消融术前是否常规进行TEE检查各中心差异较大。年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融指南显示[5]，大约一半的中心所有患者术前常规进行TEE检查，无论患者是否为窦律、及其CHADS2或CHA2DS2-VASc评分。1/5的中心对于房颤持续时间不详或48小时以上，至少4周未系统抗凝治疗的患者进行TEE检查。其余三分之一的中心根据患者的具体临床情况决定是否进行TEE检查。例如一个患者来院时为窦律，左房大小正常，CHADS2或CHA2DS2-VASc评分为0分，无论是否进行过抗凝治疗，许多中心术前不进行TEE检查。如果房颤持续48小时以上，则进行TEE检查。相反，对于CHADS2大于2分、左房增大的持久性房颤，即使已经系统抗凝治疗4周或以上，术前仍然进行TEE检查。
（二）多层CT检查
近年随着多层CT（Multidetector
（三）围手术期桥接抗凝治疗策略
长期以来，围手术期停用华法林后应用肝素或低分子肝素进行桥接抗凝治疗，在全世界广泛应用。但是这样的桥接抗凝策略更多来自于经验治疗，其获益和风险需要循证医学证据进行评价。
年Circulation杂志公布了COMPARE研究[7]的结果，该研究评价了房颤导管消融围手术期是否停用华法林对卒中和出血并发症的影响。COMPARE研究是第一个前瞻性、非盲法、随机、1∶1平行对照、多中心临床试验。研究入选例进行导管消融治疗的房颤患者（CHADS2评分≥1分），包括阵发性、持续性和长程持续性房颤患者，在消融前3～4周INR水平在2.0～3.0。将患者按照1∶1随机分配到停用华法林组（n=）和不停用华法林组（n=），前者在桥接时采用标准的短效注射抗凝剂治疗（消融前2～3天使用依诺肝素继而普通肝素，消融后顺序相反）。而后进行导管消融治疗，评价患者48小时内发生有症状性脑卒中和TIA事件。
结果显示，围手术期血栓栓塞事件的发生率术前停用华法林组显著高于不停用华法林组（4.9％vs.0.25％，P＜0.）。其中85％的血栓栓塞事件发生于长程持续性房颤患者中。分别对6个血栓并发症相关危险因素如女性、年龄≥75岁、糖尿病、冠心病、脑血管事件或TIA史以及CHADS2≥2分等分别进行亚组分析，不停用华法林组血栓栓塞风险均显著降低。不停用华法林是否会增加出血并发症？COMPARE研究显示，大出血与心包填塞事件的发生比例两组间无明显差异。仅假性动脉瘤等小血肿的发生在不停用华法林组有所增加。
主要研究者AndreaNatale教授指出，接受华法林抗凝的房颤患者在消融期间使用注射用抗凝剂（一般是依诺肝素和普通肝素）进行桥接治疗更多的是基于专家共识，而不是可靠的数据。近期美国大部分大型医疗中心倾向于采用不间断华法林的策略。随之也出现了更多的观测数据支持这种房颤消融期间的抗凝治疗策略。而在欧洲这种抗凝策略也越来越普遍。根据这项最新研究，该策略的重点是在整个手术期间维持治疗性INR水平。而该试验也是首个支持持续华法林治疗策略的随机试验证据。
COMPARE研究显示，持续的华法林抗凝策略对于长程持续性房颤患者来说获益更多。消融越多，血栓栓塞风险越高，采用华法林持续抗凝策略的获益越大。研究者表示，该研究结果不能推及到新型口服抗凝药。新型口服抗凝药也应该在高危人群中检验其抗凝效果以判断其是否能够替代华法林（表1）。
最近NEJM上发表的BRIDGE研究[8]结果显示，对于正在接受华法林、计划接受择期外科手术或其它有创操作的房颤患者，在中断华法林治疗后，与围手术期给予低分子量肝素桥接抗凝治疗相比，不给予桥接抗凝治疗预防动脉血栓栓塞的效果与其相当，且减少大出血的效果更好。对于正在接受华法林治疗的房颤患者，若需要接受择期手术或其它有创操作，围手术期中断华法林治疗后是否需要采取桥接抗凝治疗尚未明确。通常在择期手术前5天停用华法林，以减弱其抗凝作用。中断华法林治疗期间，通常采用桥接抗凝治疗如给予低分子量肝素，以最大限度缩短患者未接受充分抗凝治疗的时间，从而减少围术期动脉血栓栓塞风险。该研究假设，对于正在接受华法林治疗、预接受择期手术或其它有创操作的房颤患者，中断华法林治疗后，不采取桥接抗凝治疗预防动脉血栓栓塞的效果并不劣于低分子量肝素桥接抗凝治疗，且减少大出血的效果更好。
该随机、双盲、安慰剂对照研究纳入例正在接受华法林治疗的房颤患者，这些患者因接受择期手术或其它有创操作需要中断华法林治疗，患者被随机分配围术期接受低分子量肝素桥接抗凝治疗（达肝素IU/kg，2次／天，皮下注射，n=）（桥接抗凝组）或安慰剂治疗（2次／天，皮下注射，n=）（非桥接抗凝组）。患者在术前5天停用华法林，并在术后24小时内重新开始应用华法林；在术前3天至术前24小时以及术后5～10天期间，接受达肝素或安慰剂治疗。对患者随访至术后30天。主要转归为动脉血栓栓塞（卒中、全身性栓塞或短暂性脑缺血发作）和大出血发生率。次要转归包括急性心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞发生率和死亡率，以及轻微出血发生率。
BRIDGE研究结果显示，在非桥接抗凝组和桥接抗凝组中，动脉血栓栓塞的发生率分别为0.4％和0.3％；大出血大发生率分别为1.3％和3.2％。非桥接抗凝组患者的轻微出血发生率显著低于桥接抗凝组患者（12.0％vs.20.9％，P＜0.）。两组患者的急性心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞发生率和死亡率无显著差异。
（四）术中抗凝与ACT监测
术中应用肝素并严密监测对于预防血栓栓塞至关重要。通常在房间隔穿刺前或穿刺完即刻给予肝素，并调整ACT（激活凝血时间）维持在～秒。鞘管或电极一旦跨过房间隔后，即刻就可能形成血栓，及早进行肝素化对降低这一血栓风险非常重要。年HRS/EHRA/ECAS房颤导管消融指南显示，一半以上的中心在房间隔穿刺前给予负荷量肝素（IU/kg）。而后标准量肝素（0IU/hr）进行维持。ACT的监测频率通常在ACT达标前10～15分钟一次，达标后15～30分钟监测一次。整个术中ACT至少维持在～秒，特别是对于TEE自发显影或左心房显著增大的患者，三分之一的中心要求ACT维持在秒。建议房间隔穿刺鞘管持续灌注肝素盐水。电极导管送入左心房后将鞘管回撤至右心房，也有助于减少鞘管内血栓形成。
国内许多中心并不常规进行ACT监测，其实ACT测定结果受到多种因素影响：1.肝素的效价：提纯度、平均分子量、粒子的离散度，肝素钠、肝素钙；2.患者的个体差异：血液中ATⅢ－凝血酶比例的差别是导致个体差异的原因。3.温度：低温可使ACT明显延长，因低温可使凝血因子的活性下降；ACT测定之前，试管应在37℃检测槽中预热保温3分钟以上。4.血液稀释：血液稀释可使凝血因子亦大量稀释，难溶性纤维蛋白的形成及血小板的粘附聚集均受到影响，导致ACT延长，药物等因素。
尽早识别诊断脑血栓并发症，做出针对性的处理措施有助于降低致残和致死风险。
脑血栓并发症的表现，依据症状体征演进过程分：1.完全性卒中发生缺血性卒中后神经功能缺失症状体征较严重，进展较迅速，常于数小时内（＜6h）达到高峰；2.进展性卒中、缺血性卒中发病后神经功能缺失症状较轻微，但呈渐进性加重，直至出现较严重的神经功能缺损。根据以下依据及早诊断：围手术期突然发病，出现脑局灶性损害的症状体征，并可归因于某颅内动脉闭塞综合征，临床应考虑急性血栓性脑梗死可能；CT或MRI检查：发现梗死灶，鉴别脑出血，可以明确诊断。
急性期药物治疗原则[9]：1.超早期治疗，降低脑代谢控制脑水肿及保护脑细胞，挽救缺血半暗带；2.个体化治疗根据患者年龄、缺血性卒中类型、病情程度和基础疾病等采取最适当的治疗；3.防治并发症如感染、脑心综合征、下丘脑损伤、卒中后焦虑或抑郁症、抗利尿激素分泌异常综合征和多器官衰竭等；4.整体化治疗采取支持疗法对症治疗和早期康复治疗；对卒中危险因素如高血压糖尿病和心脏病等及时采取预防性干预减少复发率和降低病残率。
外科治疗：幕上大面积脑梗死有严重脑水肿占位效应和脑疝形成征象者，可行开颅减压术；小脑梗死使脑干受压导致病情恶化的患者通过抽吸梗死小脑组织和后颅窝减压术可以挽救生命。
康复治疗：应早期进行并遵循个体化原则制定短期和长期治疗计划分阶段、因地制宜地选择治疗方法对患者进行针对性体能和技能训练降低致残率增进神经功能恢复，提高生活质量和重返社会。
综上，本文集中阐述了房颤导管消融围手术期血栓并发症的发生概况、防治策略和新的研究结果。虽然房颤导管消融治疗已取得长足进步，成为有症状的阵发性房颤患者的一线治疗选择[10]，但是围手术期血栓并发症仍有一定发生率。减少血栓并发症，重在预防。多层CT检查的时间和空间分辨率显著提高，可检出左心耳血栓，但TEE检查仍是检出心房血栓的金标准。抗凝药物的应用和监测是预防血栓形成的关键，新近研究显示围手术期停用华法林，肝素／低分子量肝素桥接抗凝治疗策略相比不停用华法林并无更多优势。围手术期脑血栓并发症一旦发生，应尽早明确诊断，综合处理措施有助于降低致残、致死风险。
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