1-F多发性骨髓瘤
●要点
◎针对多发性骨髓瘤及原发性巨球蛋白血症,可实施血浆置换，不过应注意的是,两种疾病都应优先于原疾病的治疗。
◎出现高黏滞综合症时,应尽快考虑血浆置换的可能。
肾衰竭是多发性骨髓瘤患者重要的并发症之一。多发性骨髓瘤的患者中50%都出现各种肾功能损害,12%-20%的患者出现急性肾衰竭,约10%的患者已经是必须进行透析的状态。这些患者占全体透析患者的2%(日本报道为0.2%),大约使全球增加了位新入透析患者。引起肾脏病变最多的原因为远端肾小管的管型肾病,进而引起间质纤维化。这些患者血浆中大量的血清游离轻链(serumfreelightchain,sFLC)通过肾小球,远远超过近端肾小管的吸收能力,从而导致肾损害。
另外,在多发性骨髓瘤病例中,因M蛋白的量及种类的不同，还会引起高黏滞综合症。原发性巨球蛋白血症也同样会引起高黏滞综合症,出现高黏滞综合症时,可实施血浆置换。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是随着年龄增长发病率也增加的疾病,现在由于定期体检,很少有骨髓瘤患者出现紧急状态需要血浆置换的情形。血浆置换是速效性治疗,只是清除引起损害的致病蛋白,因此在血浆置换的同时,抑制异常蛋白产生的根本性治疗(自身外周血干细胞移植及VAD疗法、MP疗法等)也是很有必要的。
①目标清除物质及机制
目标清除物质:sFLC,M蛋白。
机制:对于因管型肾病引起急性肾衰竭的病例,清除sFLC是有效的。肾活检确诊为管型肾病的病例,出现急性肾衰竭,血浆或尿中检出大量血清游离轻链时,应考虑进行血浆置换。欧美的标准治疗为7-10日内进行5-6次血浆置换(应注意日本医保规定不同,请参照后述医保范围)。也有文献报道,使用蛋白漏出性透析器的血液透析或者血液滤过透析也是有效的。
②疗效及证据
到目前为止,针对血浆置换疗法有3个RCT,其中2个显示了血浆置换的可靠性,而规模最大最新的以97名患者为对象的RCT研究中,并未显示其有效性。但是,这些研究也都有各种问题,根据这3个RCT的结果进行的研究中,对于肾活检确诊为管型肾病,且血浆置换后血浆中的血清游离轻链被清除了50%以上的病例,有文献报道了血浆置换的有效性。
另外,还有文献报道,使用高透量滤过器(蛋白漏出)性透析器的血液透析,对血清游离轻链的清除比血浆置换效果更好。
高黏滞综合征
①目标清除物质及机制
目标清除物质:针对原发性巨球蛋白血症为免疫球蛋白M(immunoglobulinM,lgM),而多发性骨髓瘤中异常的免疫球蛋白A(immunoglobulinA,lgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulinG,lgG)及k轻链等引起高黏滞症状。与相对分子质量90kDa的五聚体lgM相比,单聚体的lgG、免疫球蛋白D(immunoglobulinG,lgD)、免疫球蛋白E(immunoglobulinE,lgE),以及二聚体的lgA,相对分子质量都较小,但是总量的增加就会引起高黏滞综合症。IgG3及lgA容易形成多聚体,所以也容易引起高黏滞综合症。
机制:高黏滞综合症的病因是造成血浆黏稠度上升的异常蛋白。表现为损害中枢神经系统的微循环,出现头痛、头晕、眼球
震颤、听力下降、视力下降、嗜睡、意识障碍、痉挛等症状。还有可能出现伴随血小板功能减退的黏膜出血、伴随血浆循环量增加的心力衰竭、肾衰竭、视网膜血管“腊肠样”改变。
②疗效
多数能够迅速改善症状,但是一旦停止治疗,症状仍会再次出现,所以,与多发性骨髓瘤同样,针对原发疾病的治疗是很重要的。
③具体实施方法
医保范围:医保规定针对多发性骨髓瘤及巨球蛋白血症的血浆置换,1个疗程每周1次,上限为3个月。
治疗:实际治疗方式有单膜血浆置换(PE)及双重滤过血浆置换(DFPP)。医院采用血浆冷却滤过法。
单膜PE最简便,效果也好,但是对于肝合成功能减退及凝血异常的患者,应选择DFPP,以避免使用FFP。清除大相对分子质量的IgM时,使用大孔径的二级膜(EC-40W),但因容易出现堵膜,所以需要经常清洗。
合并肾衰竭时可以并用血液透析。FFP中含有大量的抗凝剂(ACD),因此血浆中蛋白浓度被大大稀释,从而引起胶体渗透压急剧下降,导致肺水肿及脑水肿等重度并发症。而且,ACD液中的枸橼酸钠还会引起低钙血症、高钠血症的危险。所以,通过联合使用血液透析,可以除水、除枸橼酸钠。
实际治疗频度及次数:每周1次,做3个月。置换血浆量为循环血浆量的1~1.5PV。lgG相对分子质量约为kDa,半衰期约为22天。体内分布容积为血浆量的2倍(0.1L/kg)。考虑血管内外迁移的时间滞后,选择PE的处理量为1.5PV,隔日治疗3次治疗后,可期待IgG降为(1/2)3=1/8,当然也与lgG的产生速度有关。而lgM相对分子质量约为kDa,半衰期约为5天。IgM的80%都分布在血管内。选择PE的处理量为IPV,1次治疗就可以期待充分的疗效。连续3天的治疗可以明显改善高黏滞综合征的症状。这种治疗情况下,根据血管内外迁移性及分布容量制定的连日治疗方案,在降低IgM的同时,是可以控制IgG的下降的。
治疗目标:对多发性骨髓瘤可以改善急性肾衰竭的症状及减少血清游离轻链,对高黏滞综合症可改善症状。
④注意事项
血压的变动:M蛋白较多的病例,通过血浆置换的清除,可能引起胶体渗透压下降,造成循环动态变化而导致血压下降。如有可能应使用血容量监测仪,监测血容量(胶体渗透压)的变化出现血容量下降时,及时补充适量的白蛋白。
出血倾向:已经出现高黏滞综合症的患者容易出现血小板功能减退,应留意出血倾向。另外,多发性骨髓瘤也会引起血小板数下降。抗凝剂应使用甲磺酸萘莫司他。
冷凝球蛋白的析出:低于体温时出现可逆性蛋白沉淀,并发冷凝球蛋白血症。不同病例出现沉淀的温度也不同,因此应注意管路内的温度不要低于这个温度。血浆冷却滤过法就是利用了这个性质。
参考文献
1.日本慢性透析疗法的现状(年12月31日).透析疗法学会杂志，,43:1-35.
2.HutchinsonCA,etal.JAmSocNephrol,,18:-
3.ClarkWF,etal.AnnInemMed,.:-.
4.LeungN,etal.KindeyInt,,73:-.
5.HutchinsonCA,etal.ClinJAmSocNephrol,,4:-
（井上刚）
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