本文转自：深圳特区报
9月21日，“世界阿尔茨海默病日”之际，印度孟买BMC总部点亮紫色灯光，以提高社会对受阿尔茨海默病人群的认识。
年9月，行人从渤健公司门口经过。（路透）
11月10日，美国生物技术公司渤健宣布，其董事会已任命克里斯托弗·魏巴赫为总裁兼首席执行官和董事会成员，自11月14日起生效。
这家美国医药巨头和日本医药巨头卫材，在9月27日共同宣布联合研发的阿尔茨海默病新药Lecanemab第三阶段临床数据，因其能较明显地减缓阿尔茨海默病早期患者的疾病进程，而成为资本市场的宠儿。
消息一出，渤健公司的股价两天内暴涨55%，卫材的股价当天同样也上涨50%，至今两家企业的股价仍旧维持在暴涨后的价格附近。卫材计划明年3月底前在美国、欧洲和日本申请取得药管部门使用授权。
阿尔茨海默病治疗迎曙光
新研究成果可明显减缓早期患者疾病进程
阿尔茨海默病，俗称为老年痴呆，是一种中枢神经系统进行性、持续性、退行性疾病，临床上主要表现为记忆障碍、人格和行为改变等，在老年人中患病比例较高，被称为“记忆的橡皮擦”，发病机理至今仍不清楚且无法治愈。
自首个正式记录的病例在医学会议上报告以来，阿尔茨海默病在人类疾病谱中已经存在了多年，是世界上最具毁灭性的疾病之一。在全球主要发达国家人口迅速老龄化的当下，阿尔茨海默病也成为了全球医疗界最大的挑战之一。
不过，虽然俗称老年痴呆，阿尔茨海默病只是痴呆中最常见的一种，占所有痴呆症病例的50%至70%。
据去年9月发布的《年世界阿尔茨海默病报告》显示，全球有超过万人遭受阿尔茨海默病和相关痴呆症困扰。《世界阿尔茨海默病年报告》则显示，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生，到年，全球痴呆病患者人数预计将达到1.52亿，其中约60%-70%为阿尔茨海默病患者。
面对这种潜伏的“记忆杀手”，大多数患者却认为，这只是正常衰老的一部分，而不是一种神经退行性疾病。甚至有不少患者会因此产生病耻感，从而采取隐瞒病情、自行停药、拒绝就医等消极行为，这些都加重了阿尔茨海默病的蔓延。
此外，俗称为老年痴呆的阿尔茨海默病并不只发生在老年，近年来也出现了年轻化的趋势。国际阿尔茨海默病协会公布的数据显示，痴呆症公认的发病年龄已由原来的65岁提前到了55岁，整整早了10年。
英国作家特里·普拉切特曾经在书中描述过自己患病后的感受：“阿尔茨海默症就像是在公园散步。只是患上阿尔茨海默症后，我的公园总是在变。”
临床医学数据显示，阿尔茨海默病的整个发病过程会长达8-10年，随着肉体和精神的逐渐衰弱，直至失能失智最终去世。所以人们常说，阿尔茨海默病患者会经历两次死亡，一次精神上的死亡，一次肉体上的死亡。
阿尔茨海默病发病主因：
β淀粉样蛋白沉积
多年以来，阿尔茨海默病的发病原因被认为是大脑神经受损，即负责认知行为的神经元细胞逐渐退化，细胞变性坏死达到50%以上，超过人体自身代偿能力，就会开始出现阿尔茨海默病痴呆的症状。
不过，是什么损害了大脑神经，并没有统一的说法。多年来阿尔茨海默病的研究和药物研发主要基于一个该领域最被认可的“假说”——β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。这个理论认为，脑部的β淀粉样蛋白异常沉积，可能会引发Tau蛋白异常过度磷酸化、神经递质紊乱以及氧化应激等系列级联反应，导致神经元受损，引发痴呆症。
年，德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔兹海默在显微镜下观察到一位认知能力下降妇女的大脑有淀粉样斑块以及Tau蛋白质的缠结。直到年，研究人员才确认了β淀粉样蛋白为阿尔茨海默病患者脑内斑块主要成分。
年，英国皇家科学院院士、伦敦大学学院教授约翰·哈迪首次在《科学》提出阿尔茨海默病发病的淀粉样蛋白级联假说。至此，β淀粉样蛋白沉积与阿尔茨海默病的潜在关联已相当显著，学术界开始专注研究β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用，药企和科研机构也着重开发针对β淀粉样蛋白的药物。但是，几十年来，数以百计以β淀粉样蛋白为靶向疗法的临床试验以失败告终，越来越多科学家开始怀疑这一假说。
不过，年，美国明尼苏达大学研究生西尔万·莱内在英国《自然》杂志以第一作者身份发表论文，在小鼠模型中直接证明β淀粉样蛋白的亚型Aβ*56具有神经毒性，会导致小鼠痴呆，这相当于重新给β淀粉样蛋白假说注入“强心针”，当时《自然》评论称Aβ*56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。
因此，阻止Aβ沉积被认为是最可靠的治疗策略，而β淀粉样蛋白假说成为了多年来阿尔茨海默病研究和药物研发的重要理论支撑。
值得一提的是，今年9月，美国《科学》杂志发布了题为《学术界污点？》的长篇调查报道，称发现西尔万·莱内的多篇论文中图像可能存在问题，多数论文都与Aβ*56有关，包括上述在《自然》发表的这篇论文。目前，《自然》和明尼苏达大学都表示正在进行调查，但在调查结果出炉前，β淀粉样蛋白假说仍是阿尔茨海默病研究的主要理论依据。
近年来，随着研究的逐步深入，越来越多的证据表明，阿尔茨海默病的发病机制不仅局限于神经元，还包括大脑与免疫系统的相互作用。新发现的证据表明，免疫系统和神经系统之间的相互作用在疾病的发病机制中起着因果作用，理解和控制免疫系统和神经系统之间的相互作用可能是预防或延迟大多数迟发性中枢神经系统疾病的关键。
阿尔茨海默病新药
Lecanemab最被看好
按照卫材和渤健公布的第三阶段临床试验结果，Lecanemab在18个月内将受试早期患者的认知下降速度较对照组减缓27%，达到试验的主要目标。虽然效果温和，但这是研究人员首次明确发现药物或能减缓病症——阿尔茨海默病药物的研究仿佛看见了曙光。
但是，失败才是阿尔茨海默病药物的研究现状——超亿美元投入，千余项试验开展，至今无一治愈疗法，失败率高达99.6%，被称为药企研发“死亡谷”。
年，辉瑞和强生宣布停止针对阿尔茨海默病药物Bapineuzumab的研发；年，礼来和阿斯利康宣布停止针对阿尔茨海默病的口服抑制剂Lanabecestat的三期临床试验。
如今，热度最高同时也是争议最多的阿尔茨海默病治疗药物的是卫材和渤健联合开发的旗下首款药物Aduhelm。这款药于去年6月经过美国食品药品监督管理局批准上市，是近20年来首个获批的、基于“β淀粉样蛋白假说”的用于治疗阿尔茨海默病的新型抗体药物，曾轰动一时。
当时很多业内人士认为Aduhelm的临床疗效数据不足以支持其获批上市。随后，这款药物遭遇了限制使用、销售惨淡、研发团队解散等一系列挫折，连续的打击导致Aduhelm陷入深渊，同时也让阿尔茨海默病药物开发成为“无底洞”。
与Aduhelm同为清除脑部β淀粉样蛋白沉积的静脉注射药物，Lecanemab主要针对尚未结块的β淀粉样蛋白，有效地减缓了认知能力的下降。用美国妙佑医疗国际阿尔茨海默病研究中心主任罗纳德·彼得森的话说说，这款新药“效果算不上巨大，但却是积极的”，意味着“朝正确治疗方向迈进了一步”。卫材首席执行官内藤晴夫更是称赞临床数据具有“里程碑”意义。
不过，第三阶段临床试验数据显示，Lecanemab的副作用较大，甚至还出现了一例患者死亡的情况。比如，影像学检查显示，用药组中12.5%的人出现脑水肿或脑积液这类与抗β淀粉样蛋白药物关联的副作用，对照组中这一比例仅为1.7%；用药组中2.8%的人表现出脑水肿或脑积液的症状，而对照组中无人出现相关症状。另外，以微出血为主的脑出血在用药组中发生率高达17%，是对照组的两倍多。对此，彼得森认为，这些副作用比Aduhelm的小得多，“可以容忍”。
卫材先前已就这款新药向美国药管局申请加速审批。公司定于11月29日在美国旧金山举行的世界阿尔茨海默病临床试验大会上公布3期临床试验结果，并在医学期刊上发表研究成果。
值得一提的是，此前为了挽救Aduhelm的销售，渤健还将Lecanemab的定价从美元/年下降至美元/年，降幅接近一半，但美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心仍未完全将其纳入医保。
此外，瑞士药企罗氏制药公司和美国药企礼来公司现阶段也在研发治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体药物，分别有望于今年年底和明年上半年获得3期临床试验数据。
治疗阿尔茨海默病还有这些办法
鼻腔疫苗
年11月，位于美国波医院宣布率先开展针对阿尔茨海默病的鼻腔疫苗的首次人体试验，旨在预防或减缓该疾病的恶化。
黏性斑块是阿尔茨海默病的标志。当β淀粉样蛋白在神经细胞之间积聚时，斑块就会形成，这可能会破坏一个人思考或回忆信息的能力。鉴于此，该疫苗将一种名为Protollin的药物直接喷入鼻腔，目的是激活免疫细胞以去除斑块。据悉，研究人员对此疫苗已开展近20年临床前工作。
抗体疗法
目前最有希望治疗阿尔茨海默病的抗体是TAP01，它由英国和德国研究人员携手开发。哥廷根大学的托马斯·拜尔教授说：“我们在小鼠体内发现了一种抗体，它可以中和截短形式的可溶性β淀粉样蛋白，但不会与正常形式的蛋白质或斑块结合。”
虽然这项研究目前仍处于早期阶段，但如果这些结果能够在人类临床试验中得到复制，那么可能是革命性的。
此外，今年3月，全球制药巨头罗氏宣布启动名为SKYLINE的临床试验，以验证一种新的甘特尼单抗皮下给药抗淀粉样蛋白抗体的治疗效果，该研究性药物此前已经获得美国食品和药品管理局突破性疗法认定，其针对早期阿尔茨海默病疗效的三期临床数据预计在今年第四季度公布。
据悉，目前科学家们正在测试30多种疫苗和抗体治疗阿尔茨海默病的疗效。
大脑“充电”头盔
去年10月，英国杜伦大学研究人员表示，经颅光生物调节疗法或对痴呆症患者有潜在益处。该疗法是让患者佩戴一种特殊设计的头盔，将红外线自行传送到大脑。
研究人员解释说，这种红外光能刺激脑细胞，为其提供能量并促进血液流动，这一过程称为“光生物调节”。理论上，这将刺激大脑激活免疫细胞，清除与痴呆有关的有毒蛋白质。此外，这种疗法可以提高一氧化氮的水平，从而改善大脑血流，确保更多的氧气可以到达脑细胞。
干细胞疗法
干细胞可以发育成许多不同的细胞类型，包括脑细胞或神经细胞。一些科学家希望它们有潜力修复由神经系统疾病（如痴呆症）引起的大脑损伤。
年5月6日，美国生物制药公司Longeveron公司宣布：在一期临床试验中，与服用安慰剂的患者相比，通过静脉输注单剂量给药的间充质干细胞疗法能减缓轻度阿尔茨海默病患者的病症恶化程度，包括减缓认知下降和日常生活能力丧失，增强血管功能，减少脑部炎症等——炎症被认为是导致阿尔茨海默病恶化的关键因素。
此外，科学家们还利用肠道细菌、氧气等来治疗阿尔茨海默病。不过，他们也表示，这些潜在疗法即便被证明有效，距离大规模推广还有几年。
传感器检测
在首次出现临床症状之前，阿尔茨海默病有15-20年的无症状期。一个研究小组利用在德国波鸿鲁尔大学开发的免疫红外传感器，最早可在临床症状出现前17年，在血液中识别出阿尔茨海默病外在症状的标志。其原理是检测蛋白质生物标记物β淀粉样蛋白的错误折叠。
尽管这种免疫红外传感器仍在优化中，但该技术已在全球范围内获得专利。格威特说：“我们计划利用这种错误折叠测试建立一种针对老年人的筛查方法，以确定他们患阿尔茨海默病的风险。”
人工智能自然语言处理
传统纸笔式神经心理量表常用于认知功能障碍患者的初筛，灵敏性较差且易受测试者主观因素的影响；同时，人耳不易分辨某些声学和语音特征，如韵律和节奏等，应用有一定的局限性。相比较而言，使用人工智能自然语言处理的计算工具能更加快速、准确地分析语言的音调、响度、韵律及速率，检测词汇、语义、句法和语音参数，还可消除部分人为因素影响。
人工智能自然语言处理可以对自发言语的音频进行识别、处理、分析建模，甚至可以分析情绪反应，如早期阿尔茨海默病患者在口语表达时难以找到正确的词语，用上位词或其他代词所替代，这通常不易发现。同时，阿尔茨海默病患者记忆力的丧失也可能降低感受情绪的能力，语言输出也会受影响。以语言为重点的处理技术和性能良好的机器学习具有从语音中检测阿尔茨海默病的价值。
在全自动系统中，音频会通过自动语音识别并且自动转录，对这些数据进行提取、建模，并用于机器学习分类器，以区分患者和健康受试者之间的条件。自动语音分析、移动应用程序、机器学习、算法等计算机相关工具被广泛使用。
本版撰文申卫峰
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