血脑屏障是由脑微血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞组成的脑微血管单元结构，可精准调控血液与大脑之间的物质转运。血脑屏障紧密连接几乎完全阻断旁路通道的物质转运，与此同时，跨内皮细胞转运也被严重限制；这使得大多数临床药物和候选药物难以高效入脑，导致脑疾病药物治疗效果差。因此，发展新型高效的脑靶向递药系统具有极为重要的研究价值和临床意义。
K1荚膜大肠杆菌可通过其外膜上一系列功能蛋白(如OmpA等)与脑微血管内皮细胞受体相互作用(如gp96等)启动跨内皮细胞转运，实现血脑屏障跨越和入脑。受此启发，苏州大学药学院韩亮教授与硕士研究生陈海燕等提取了去除内*素脂多糖的生物相容性K1荚膜大肠杆菌细菌外膜dOMV，通过在基础载体表面覆盖此细菌外膜，构筑了新型脑靶向递药系统dOMV
NPs，证明了K1荚膜大肠杆菌外膜具有介导脑靶向递药的潜力。如图1所示，所设计递药系统可在血液中保持长效循环，通过递药系统表面细菌外膜上的一系列功能蛋白与血脑屏障内皮细胞受体的相互作用，以跨内皮细胞转运方式穿过血脑屏障、进入大脑、并分布于脑内细胞间隙。
图1.基于K1荚膜大肠杆菌外膜的脑靶向递药系统的设计原理及工作机制
对血脑屏障穿透机制的初步研究显示(如图2)，基于内*素脂多糖的去除，所设计脑靶向递药系统并不会下调紧密连接和改变血脑屏障通透性；递药系统可高效进入脑微血管内皮细胞并逃逸内体，最终以跨内皮细胞转运方式穿透血脑屏障；高浓度重组细菌外膜蛋白OmpA或gp96抗体的加入可显著降低递药系统的内皮细胞摄取。内*素脂多糖的去除使得递药系统仅仿生K1荚膜大肠杆菌通过跨内皮细胞途径入脑的能力，具有规避与打开紧密连接提高药物入脑相关副作用(如脑水肿、神经炎症和认知损伤等)的优势。
图2.新型脑靶向递药系统通过跨内皮细胞转运途径穿透血脑屏障
如图3所示，所设计脑靶向递药系统可逃避巨噬细胞吞噬；进一步药代动力学研究显示，所设计脑靶向递药系统携载的药物具有延长的血液循环时间、改善的生物利用度、半衰期和清除率等，显示了递药系统的生物相容性及“隐身效应”。脑蓄积研究发现，递药系统的脑内蓄积信号强度显著高于对照组，如低密度脂蛋白受体相关蛋白1靶向的递药系统以及红细胞膜仿生递药系统，这表明所设计递药系统具有高效穿透血脑屏障和入脑的能力。定量结果显示，所设计递药系统的脑内蓄积可达到给药剂量的1.11%每克组织。脑组织切片研究结果进一步从微观角度印证了所设计递药系统的高效脑蓄积，在皮层、纹状体、海马、黑质等各个区域蓄积都显著高于对照组；相关结果还显示所设计递药系统主要停留于脑组织细胞间隙中，几乎不进入正常脑细胞，这可能与脑实质细胞上的外膜蛋白靶受体表达较少有关。考虑到外膜蛋白靶受体在脑转移瘤的高表达，所设计递药系统具有，在避免对正常脑细胞副作用基础上，治疗颅内恶行病变的巨大潜力。
图3.新型脑靶向递药系统的小鼠血液动力学研究和脑蓄积效率评价
体内安全性研究结果显示，内*素脂多糖可诱导大脑产生大量促炎细胞因子，而去除内*素脂多糖的递药系统并未引起脑内显著的炎症变化。另外，肝肾功能结果显示，与内*素脂多糖可引起显著急性肝肾损伤不同，递药系统并未显著改变血液中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血尿素氮和肌酐等的水平，证明了递药系统的肝肾相容性。
图4.新型脑靶向递药系统生物安全性评价
相关工作以“BiomimeticLipopolysaccharide-FreeBacterialOuterMembrane-FunctionalizedNanoparticlesforBrain-TargetedDrugDelivery”为题，发表于AdvancedScience,.DOI:10./advs.20。苏州大学药学院韩亮教授是论文的通讯作者，级硕士研究生陈海燕是论文的第一作者。
WILEY
论文信息：
BiomimeticLipopolysaccharide-FreeBacterialOuterMembrane-FunctionalizedNanoparticlesforBrain-TargetedDrugDelivery
HaiyanChen,MengyuanZhou,YutengZeng,TongtongMiao,HaoyuanLuo,YangTong,MeiZhao,RuiMu,JiangGu,ShudiYang,LiangHan*
AdvancedScience
DOI:10./advs.20
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