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前言
嵌合抗原受体（CARs）T细胞进行过继免疫治疗是改善癌症患者预后的一种非常有前景的方法。虽然CAR-T细胞对于血液系统恶性肿瘤很有效，但克服实体瘤依然困难重重，需要提高这种治疗方法的疗效。
目前，提高CAR-T细胞的抗肿瘤活性的方法有：
1、靶向多种抗原；
2、提高T细胞的增殖/持久性；
3、增强肿瘤部位的归巢以及使CAR-T细胞对免疫抑制肿瘤微环境（TME）产生抵抗。
通过转基因表达细胞因子或工程化的细胞因子受体来增强T细胞活化的信号已成为一种很有前途的策略，因为它不仅能提高CAR-T细胞的扩增和持久性，而且还能增强它们在免疫抑制性TME中的功能。
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发展历史
CAR-T疗法属于过继免疫疗法（ACT）的一种，其家族中还包括TIL、TCR-T、CAR-NK等历史或未来有希望的方法。
医学研究就好像股市一样，不能说哪种方法好，哪种不好。不同的方法，不同的适应症，不同的适用对象，今天的效果不佳，可能会随着相关学科的发展，成为明日的黑马，正如mRNA技术一样，随着新冠疫苗的热门而被搬向台前。
最早成功的癌症过继免疫疗法案例是年E.DonnallThomas教授通过双胞胎间骨髓移植治疗白血病，避免移植物抗宿主病（GVHD）——即供体特异性免疫细胞由于未经过受体抗原免疫耐受而发动攻击，对受体造成多脏器损伤甚至引起死亡。同时，导致移植失败。（这就好像两*对战，虽然都是同类，但由于各为其主，一定要斗个鱼死网破，两败俱伤。）
随后，Miller等人发现了T细胞起源——源于造血干细胞（胎儿骨髓和心脏），成熟于胸腺。直到年StevenRosenberg报道了一项关于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的研究，才将人们的目光锁定在“通过患者自身的免疫细胞可以对抗自身癌症”的理念上。
年，Sadelain等人成功地创立了逆转录病*介导的基因转移到T淋巴细胞的疗法，使基因修饰成为在实验或治疗环境中控制免疫的手段。这些都为CAR-T技术的产生做了铺垫。
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关于CAR-T疗法
CAR-T治疗，即通过对患者的免疫细胞进行改造，导入能编码识别肿瘤特异性抗原的受体基因和帮助T细胞激活的各基因片段，形成CAR-T细胞，这些细胞既携带了识别肿瘤的“导航头”，又增强了自己杀伤肿瘤的“弹药库”，改造后的T细胞经体外扩增培养后，被回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，致肿瘤于死地。
图1.嵌合抗原受体（CAR）的结构
图2.CAR-T治疗
标准的CAR-T治疗流程主要分为以下七个步骤进行：
1、评估病人是否符合CAR-T治疗的适应症；
2、分离T细胞：通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞，进一步磁珠纯化T细胞；
3、改造T细胞：用基因工程技术，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病*载体转入T细胞，即把T细胞改造成CAR-T细胞；
4、扩增CAR-T细胞：在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几千万，乃至几亿个CAR-T细胞，体重越大，需要细胞越多；
5、CAR-T细胞回输入人体：把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到病人体内，开始进行肿瘤细胞免疫治疗。
6、监控反应：严密监护病人身体反应，尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应。
7、评估治疗效果：多在回输CAR-T细胞后第15天和第30天评估对原发病的治疗效果。
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CAR-T细胞治疗面临的挑战
了解CAR-T细胞治疗面临的挑战，明确导致局限性的机制并克服这些障碍，能使CAR-T细胞更好地发挥其潜能，优化治疗策略，改善患者预后。目前发现的可影响CAR-T细胞治疗疗效的几个关键因素包括CAR-T细胞的制造、*副作用的管理以及耐药复发等。
1CAR-T细胞制造中的问题
CAR-T细胞制造面临的挑战涉及T细胞的获取、分离筛选、转导、培养扩增、起始T细胞表型选择等多个环节，通过各环节方法的优化，可以实现CAR-T细胞产品更高的临床疗效与更小的*副作用。目前FDA批准的CAR-T细胞都是自体来源的，没有同种异体排斥和移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD）风险，但获取难度较大，且细胞质量往往得不到保障。使用健康捐献者的细胞生产CAR-T产品是解决低质量CAR-T细胞来源问题的一种方案。
2CAR-T细胞治疗的*副作用
几乎所有接受靶向CAR-T细胞治疗的患者都出现了不同程度的*副作用，包括细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）和免疫效应细胞相关神经*性综合征（immuneeffectorassociatedneurotoxicitysyndrome，ICANS）等，后者也称神经*副作用。
美国移植和细胞治疗学会（AmericanSocietyforTransplantationandCellularTherapy，ASTCT）制定并发布了关于CRS和ICANS的标准化分级建议，对管理和治疗CAR-T*副作用具有指导意义。
CRS的临床症状常始于发热，严重者可导致全身炎症反应、低血压、缺氧和器官功能衰竭；ICANS主要表现为中*性脑病，严重者可导致癫痫发作、脑水肿和昏迷。发生ICANS的患者多数都有CRS病史，提示CRS可能作为ICANS的启动因素或促进因素。
*副作用是目前限制CAR-T疗效的重要因素，阻碍了通过增加CAR-T细胞剂量或提高效应活性增强CAR-T细胞的抗肿瘤作用。高肿瘤负荷、高龄、接受高强度淋巴清除预处理等被认为与免疫*副作用的发生有关。
随着治疗病例的增多和随访时间的延长，更多的*副作用显现，如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞激活综合征样*性反应、B细胞再生障碍性贫血相关的免疫功能受损状态并发致命感染、致命性脑水肿等。
现有研究发现，在CAR中加入自杀基因，如诱导型caspase-9或单纯疱疹病*胸苷激酶是降低CAR-T细胞*副作用的可能手段，但会造成CAR-T细胞不可逆的清除，降低抗肿瘤疗效。
3CAR-T细胞治疗后的耐药复发
尽管CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤取得了巨大突破，但在随访时间相对较短的情况下，超过一半接受过BCMACAR-T治疗的患者在一年内复发。导致疾病复发/耐药的确切机制仍不明确，但目前提出了如下几种可能：
1）CAR-T细胞的存续；
2）抗原逃逸；
3）肿瘤免疫微环境。
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研发进展
据上图数据统计，截至21年底全球已批准6款CAR-T细胞疗法上市，其中FDA批准了5款，包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。年，FDA先后批准了Breyanzi和Abecma的上市申请，前者是一款CD19CAR-T，后者为一款BCMACAR-T；NMPA批准了2款CAR-T细胞疗法。（传奇生物已在2月11日收到美国FDA的邮件通知，暂停了旗下CAR-T产品LB的I期临床试验，据了解临床试验并非是被FDA叫停的，而是受试的患者出现了状况。）
1国际进展
国际领先企业也在不断更新进展，相互竞争。如：Allogene、Atara、Precision、Poseida、AdicetBio、Cellectis、武田制药，等等。
2国内进展
国内例如亘喜生物、北恒生物、茂行生物、邦耀生物、隆耀生物等领先企业依然保持开发势头，同时也增加了一些新入场的后起之秀。
亘喜生物
年1月13日，亘喜生物宣布GCg注射液已于年12月获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准开展1/2期临床试验，其中II期临床试验数据将作为关键临床研究用于支持上市。GCg是国内首个供者来源异基因CAR-T细胞疗法，用于治疗以往接受过同种异体移植（HSCT）后复发的B-ALL患者。
年4月2日，亘喜生物宣布GCg的1/2期注册性临床研究完成首例患者入组。
年4月，亘喜生物在美国癌症研究协会（AACR）年会上以电子海报形式公布其基于TruUCAR平台开发的通用型CD7CAR-T候选产品GC治疗复发或难治急性T淋巴细胞白血病（r/rT-ALL）成人患者的最新长期随访数据。
北恒生物
年12月时，北恒生物在ASH年会上公布了其通用型CD19/CD22双靶点CAR-T产品CTA治疗复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的研究数据。其结果于年4月在ClinicalCancerResearch上以论文形式发表。
或许是基于积极的试验结果，年3月，北恒生物宣布完成了5.2亿人民币B轮融资，加快通用型免疫细胞治疗研发及临床转化。
年12月，据国家药监局药品审评中心（CDE）
