术前癫痫发作的幕上脑膜瘤患者术后结局的预 [复制链接]

来自的美国的研究学者开展了的一项临床研究，研究回顾了接受脑膜瘤切除术患者的病史信息，探讨了术前癫痫发作的幕上脑膜瘤患者术后结局的预测因素。研究结论发表在年的JNeurosurg杂志上。

PMIDOI:10./.9.JNS

研究目的

脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤病例数的三分之一。癫痫发作是幕上脑膜瘤的常见并发症。现有数据估算约10%–40%的患者会出现术前癫痫发作。众所周知，癫痫发作会严重影响患者的生活质量，并可能导致认知功能下降。癫痫发作通常需要使用抗癫痫药物(AED)并进行终身维持治疗。占位病灶的切除可显著改善癫痫发作的结局和预后，据报道60%–90%术前出现癫痫发作的患者可在病灶切除后达到癫痫痊愈的状态。尽管切除术已被证明有效，仍存在部分患者病情改善甚微，甚至临床发作增多。在这些病例中，化疗和放疗或使用抗癫痫药物在控制癫痫发作方面的作用仍不清楚。

Engel及其同事开发了一套目前广泛使用的癫痫发作结局评分，EngelI级表明术后没有致残性癫痫发作，而EngelII-IV级结果表明不同程度的癫痫发作控制。鉴于脑膜瘤切除术之前有癫痫病史的患者与没有术前癫痫发作的患者相比，其癫痫发作结局和预后更差，这一人群的疾病过程就更具有研究价值。

确定与癫痫发作恶化相关的因素对于改善这些患者的生存质量仍然至关重要。该研究回顾性审查了在该机构治疗的大量脑膜瘤患者队列，试图确定与术前癫痫发作的幕上脑膜瘤患者更差的癫痫发作结局相关的临床、放射学和组织学因素。

研究方法

研究回顾性审查了年至年接受脑膜瘤切除术的例患者的病历信息。记录有术前癫痫发作病史患者的病历信息被筛选出并进行二次分析解读，以了解与癫痫发作相关的临床、放射影像学、手术相关的、围手术期、组织学和术后因素。最后一次随访时的Engel评分由作者回顾性评分，并进一步分为结局良好（I级）和结局较差（II-IV级）。研究使用单变量和多变量回归模型来确定更差癫痫结局的独立预测因素。

研究结果

59例患者存在术前癫痫发作，其中57例患者病史信息可用于确定Engel评分结果。42例患者(74%)评分为EngelI级。中位随访时间为17个月。术前影像学显示瘤体分界清晰(p=0.)、SimpsonI级切除(p=0.)、切除后缺血性损伤(p=0.)、WHO评分(p=0.)和疾病复发(p=0.)是单变量回归分析中结局预后的强预测因子。末次随访时的MIB-1指数(p=0.)和瘤体残余体积(p=0.)是单变量广义线性回归中结局预后的强预测因子。多变量回归分析显示，病灶切除后缺血(p=0.)、WHO分级(p=0.)、疾病复发(p=0.)和MIB-1指数(p=0.)是结局预后的强独立预测因素。

表1脑膜瘤并发癫痫患者的人口统计学信息

表2脑膜瘤患者术前的神经影像学信息

表3患者围手术期临床表现和组织病理学特征

表4末次随访的患者/肿瘤病情结局

表5患者癫痫发作的结局

表6患者预后的回归分析结果

图1患者的生存曲线

图2轴向T2加权图像。左：脑膜瘤边界清晰，术后达到完全无癫痫发作（EngelI级）。右图：脑膜瘤边界不清晰。患者结局为EngelIVc级

研究结论

病灶切除后缺血、较高的WHO分级、升高的MIB-1指数和疾病复发可独立预测幕上脑膜瘤患者切除后癫痫发作的结局。进一步了解这些标志物的病理机制可能有助于阐明这一复杂的疾病过程并指导临床以防止较差预后的出现。

个人体会

研究结果显示，术前癫痫发病率为15.4%，EngelI级的患者比例为74%。年荟萃分析显示，幕上脑膜瘤患者的总体术前癫痫发病率为29%。同一项研究发现，对于术前癫痫发作的患者，69%的病例实现了术后无癫痫发作。近期的更大样本量的研究发现，术前癫痫发病率为12%–17%，术后无癫痫发作的比例为70%–90%。癫痫发病率的降低以及术后无癫痫发作的比例增加可能是得益于脑膜瘤的早期发现和治疗、手术和/或医疗实践的改进等共同作用造成的。

回归分析显示，术前患者的临床信息未被确定为癫痫发作结局的独立预测因素。癫痫发作和切除之间的间隔60天几乎显著改善了队列的单变量回归结局（OR3.56，95%CI0.88-14.3；p=0.）但差异无统计学意义。在生存曲线分析中建模时，癫痫发作和手术之间的间隔时间显示出EngelI级和EngelII-IV级结局之间的区别。癫痫发作结局较好的患者的间隔时间窗更短，术后无癫痫发作的概率更高。然而，这一发现没有达到显著统计学差异，仅表现为良好倾向（p=0.12）（图1）。总体而言，较短的癫痫发作至手术的间隔时间与改善的癫痫发作结局存在潜在的关联关系。

手术前使用的抗癫痫药物数目可以预测癫痫发作的结局，使用1种抗癫痫药物（与2种或更多药物相比）控制癫痫发作与单变量回归中EngelI类结局显著相关（OR5.05，95%CI1.25–20.3；p=0.）并且是多变量回归中几乎显著的独立预测因素（OR10.6，95%CI0.92–12.23；p=0.）。术前抗癫痫药物需求增加可能表明已建立致痫回路，尽管进行了充分的肿瘤切除，但仍可能难以治愈癫痫发作。最近关于创伤后癫痫的研究讨论了与皮质创伤相关的机械损伤，这可能导致损伤后一周内兴奋性增强、免疫信号激活、细胞凋亡和神经重塑。大脑内的这些反应性变化已被证明可导致癫痫发作。脑膜瘤生长和皮质破坏可能会导致类似的癫痫环路。

术前影像学检查上肿瘤边缘清晰是单变量回归中癫痫发作结局改善的预测因素。在核磁共振T2加权成像上，肿瘤和正常脑组织之间有明显的高信号的脑脊液间隙，这通常表明肿瘤边界清楚。肿瘤和正常脑组织之间没有CSF间隙以及不规则的肿瘤边缘都是脑水肿的重要预测指标，并被认为是肿瘤浸润皮质的标志。皮质浸润的侵袭性脑膜瘤可能会促进致癫病灶的发生，这一发现已在正常侵袭性肿瘤（如胶质瘤）中得到充分证明。图2是2名不同患者的术前T2加权核磁共振图像，其中一名具有明显的肿瘤边界。发展至EngelI级结局，另一例患者肿瘤边缘模糊，发展至EngelIV级结局。两例患者均实现了病灶的次全切除。

瘤周水肿已被证明是幕上脑膜瘤术前癫痫发作的独立预测因子。该研究在T2加权FLAIRMRI上将水肿分级为新月形水肿（轻度）、引起局部占位效应的水肿（中度）、或水肿导致中线移位（严重）。虽然术前水肿是癫痫发作的危险因素，但该研究没有发现术前瘤周水肿可以预测癫痫发作的结局。有趣的是，长期水肿消退与癫痫发作结局改善相关，但在回归分析中并不能预测癫痫发作结局。瘤周水肿1cm可预测癫痫发作结局更差。水肿在预测肿瘤相关癫痫发作结局中的作用尚不清楚，这可能是由于病变产生的血管源性水肿是癫痫发作的原因，还是脑水肿是由持续不受控制的癫痫发作本身引起的。需要进一步的研究来了解持续水肿对于癫痫患者预后和结局的预测作用。

术后即刻影像学上与正常术后无关的急性梗死在多变量回归中被发现是癫痫发作结局恶化的独立预测因子。许多经历术后缺血的患者也经历了术后短暂或长期的神经功能缺损。先前的一项研究发现，脑膜瘤手术后新的局灶性神经功能缺损(FND)可能预示着癫痫发作的恶化。既往研究表明，疤痕组织容易致癫痫，中风后癫痫发作也相对常见。脑膜瘤手术期间脑或血管损伤可能导致术后神经功能缺损和更差的癫痫发作结局。

众所周知，较高级别的肿瘤更常被次全切除，并需要辅助放疗，放疗可能会导致癫痫。放疗必然会引发一系列使癫痫控制复杂化的事件。所有接受辅助放疗的患者都患有II级或III级肿瘤，并且在最后一次随访中出现脑水肿等临床表现。结合较高的WHO分级本身是一个独立的预测因子，而未解决的水肿与更差的癫痫发作结局相关都会导致患者的最终预后变差。

一些术后肿瘤相关因素，包括较高的WHO分级、较小的切除范围和肿瘤复发/进展，与幕上脑膜瘤和术前癫痫发作患者的癫痫发作结局较差有关。较高的WHO分级已被证明可以预测脑膜瘤的侵袭性行为。据推测，侵袭性生长的脑膜瘤可以取代和/或浸润皮质，发展和建立癫痫回路，即使在肿瘤全切除后也可能难以治疗癫痫发作。MIB-1标记指数也是结局恶化的独立预测因素，MIB-1被认为是几种肿瘤（包括脑膜瘤和少突胶质细胞瘤）无进展生存期的一个预后因素，但既往研究认为它与癫痫发作结局无关。

最近，人们试图了解脑膜瘤致痫机制中的遗传驱动因素。一些分子生物标志物与脑膜瘤的分类和分级相关，正如最近发布的年WHO脑肿瘤分类更新中所反映的那样。这些分子生物标志物包括NF2和TERT启动子以及AKT1、SMO和TRAF7等基因的体细胞突变。最近的一项研究发现，NF2突变可通过与非典型组织学和脑水肿的相关性来预测术前癫痫发作。尽管脑膜瘤中分子分类的预后意义越来越大，但没有证据被证实同癫痫发作的结局相关。

该研究是回顾性研究，这可能会改变研究结果的普适性。尽管研究尝试通过多变量分析来控制混杂因素，但可能还有其他未测试的混杂因素导致结果出现偏差。此外，一些患者术后随访不到1年，特别是在EngelI类队列中。考虑到成功进行肿瘤切除和癫痫发作终止的患者不太可能寻求术后随访，这是可以预料的。

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