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过量自由基对人体有着诸多方面的危害。
“自由基”这一科学名词对我们来说已不陌生，很多美容或保健产品的广告都写着具有“清除自由基”的作用，我们身体出现皱纹、斑点等衰老现象都与自由基息息相关。其实，在医学领域这一名词更是早已人尽皆知，自由基与多种疾病存在着密切联系。那么自由基的危害是怎么被发现的呢？自由基清除剂又是如何一步步被开发用于缺血性卒中治疗的呢？今天就带大家一文看尽自由基清除剂的“前世今生”，你知道的，不知道的，都在这里。
自由基-隐藏在人体内的健康杀手
自由基在化学上也称为“游离基”，是含有一个不成对电子的原子团。历史上第一个被发现和证实的自由基是三苯甲基自由基，由摩西·冈伯格于年在密歇根大学发现[1]。到了年，美国的著名生化专家Fridovich等人最先发现自由基与衰老密切相关[2]。年，美国Harman博士提出自由基导致生物体衰老及死亡学说，认为自由基对细胞大分子、基因、脂类和蛋白质的损伤以及氧化损伤是衰老的直接原因[3]。随着对自由基更深入的了解，研究者们发现很多疾病都与自由基有关，过量的自由基甚至被认为是“百病之源”。人体内的自由基主要包括超氧阴离子、羟自由基、单线态氧、一氧化氮、烷自由基、烷氧基、烷过氧基和脂质过氧化物等[4]。自由基在人体内具有一定的功能，如免疫和信号传导[5]，但是当自由基过量时会在机体内损伤蛋白质、核酸和生物膜，导致细胞凋亡，且自由基参与许多疾病的发病过程，如心脑血管疾病、老年痴呆症、帕金森病和肿瘤等，严重威胁人类健康[6]。图1：自由基/氧化应激破坏细胞结构和功能的可能途径及其对人体健康的影响[5]尤其是在脑卒中领域，自由基的危害十分显著，过量的自由基是早期急性缺血性卒中缺血再灌注损伤加重的主要原因[7]。在脑缺血及再灌注期间，氧化-抗氧化系统失衡，脑内产生过量的自由基，而脑内的防御机制又降低，过量的自由基一方面可直接引起脂质、蛋白质和核酸的过氧化，使细胞发生不可逆改变，最终导致神经元死亡；另一方面，自由基可以通过信号转导系统、细胞凋亡等途径间接造成脑组织损伤[8]。因此，如何防止缺血性卒中后自由基的产生以及如何有效清除自由基一直是缺血性卒中治疗领域的研究热点。
自由基清除剂治疗缺血性卒中的“艰难之旅”
年HALLIWELL等首次提出氧化性损伤能够引起组织损伤，而脑组织又相较于其他器官更容易产生氧自由基和脂质过氧化物[9]。在年Kuang等发表的一项研究中，发现丹参可显著降低脑梗死大鼠缺血再灌注后脑内的一氧化氮含量，但没有进行进一步研究[10]。早期关于自由基清除剂的研究基本都以失败告终，未进入临床应用阶段。然而，随着研究的推进，自由基清除剂的研发终于迎来了转机：依达拉奉是第一个用于临床治疗急性缺血性卒中的自由基清除剂，于年在日本上市。阴离子形式被认为有强大的自由基清除功能，依达拉奉在生理pH下，有50%以阴离子形式存在，能对氧自由基和氮自由基进行清除，降低氧化应激损伤从而发挥保护神经元作用[11]。许多药理学研究表明，依达拉奉可减轻脑水肿和组织损伤，对改善急性缺血性卒中的神经功能缺损有较好的作用[12]。依达拉奉已在临床上广泛用于治疗急性缺血性卒中，一项在日本进行的大样本真实世界研究（RWS）也显示其疗效与安全性较好，该研究纳入名18岁及以上的急性缺血性卒中患者，评估指标为出院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分较基线（入院时）的改变。研究结果显示，对于任何缺血性卒中亚型，使用依达拉奉（与未使用依达拉奉相比）的患者神经功能改善程度更大[13]。依达拉奉的成功给其他自由基清除剂的研发带来了更大的信心，随后，也有一些化合物在研究中显示出较好的自由基清除作用。NXY-是基于α-苯基叔丁基硝酮（PBN）的结构而开发的自由基清除剂。前期有小样本临床研究也显现出了NXY-对缺血后脑神经的保护作用[14]，但在年发表的文章中，Diener等通过随机双盲试验，综合分析此前试验的临床病例后，证明急性缺血性卒中患者在6h内给予NXY-，与对照组（安慰剂）相比并无显著疗效[15]。同时也有21-氨基类固醇类药物-替拉扎特（Tirilazad）、小分子有机硒类化合物-依布硒（Ebselen）被开发出来用于清除自由基，但这些药物在Ⅲ期临床试验中均以失败告终[8]。自由基清除剂开发难度大，成功率低，但依达拉奉的研发成功并广泛应用于临床，证明以清除自由基这一机制来进行神经保护治疗是可行的，并为后续研究提供了重要参考与信心。
新型自由基清除剂为大脑“保驾护航”
近年来一些较为新颖的自由基清除剂也正在被开发。一项年发表的研究显示[16]，有一类吡喃酮[3，2-a]咔唑生物碱可发挥缺血再灌注后的神经保护作用，并降低治疗动物的神经功能残疾评分。此外，这种化合物还能透过大鼠血脑屏障（BBB），其脑内暴露剂量是血浆暴露剂量的4.3倍。更重要的是，这种生物碱衍生物显示出更强的自由基清除活性。该研究提示有必要进一步研究这种生物碱衍生物对缺血性卒中的疗效。另外，根据多靶点神经保护剂的研发思路，在依达拉奉的基础上研发出了依达拉奉右莰醇注射用浓溶液，其具有更好的神经保护作用。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液科学配伍了依达拉奉和右莰醇两种活性成分，兼具清除自由基和抗炎作用。依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的疗效与安全性已在III期临床试验（TASTE研究）中得到证实[17]，该研究目的是评价依达拉奉右莰醇注射用浓溶液对比依达拉奉注射液治疗急性缺血性卒中患者的疗效和安全性，主要疗效终点为治疗第90天改良Rankin量表（mRS）评分≤1分的患者比例，次要疗效终点为治疗第14天NIHSS评分相比基线时的变化。结果显示，依达拉奉右莰醇组在第90天mRS评分在0~1分的受试者比例显著高于依达拉奉组（67.18%vs.58.97%）；依达拉奉右莰醇组在治疗第14天NIHSS评分较基线改变值显著大于依达拉奉组。图2：依达拉奉右莰醇组和依达拉奉组在第90天mRS评分情况另外，对比依达拉奉组，依达拉奉右莰醇组能将治疗时间窗从24小时延长至48小时，极大提高了治疗适应人群范围。安全性上，两组在所有不良反应的发生率、严重不良反应发生率、死亡人数等方面相似。
总结
对当前自由基清除剂类药物的研究进行总结分析，能够为后来的研究者提供必要的参考，从而为缺血性脑卒中相关研究提供必要的基础支撑。在自由基清除剂跌宕起伏的研发历程上，不乏极具治疗潜力的自由基清除剂出现，随着依达拉奉和依达拉奉右莰醇注射用浓溶液的上市，也为缺血性卒中患者提供了更多的治疗选择。同时也期待更多具有明确疗效的自由基清除剂能够应用于临床，造福更多患者。
参考文献
[1]杨思娅，孙成科.三苯甲基自由基及其二聚体稳定性的理论研究[J].分子科学学报，（04）:-.[2]SOD与自由基介绍.
