导语：在低血容量或高钠血症时，精氨酸加压素（AVP）从垂体释放，作用于肾集合管主细胞调节水的重吸收。先天性肾性尿崩症是一种与AVPR2或AQP2基因突变相关的疾病，导致患者无法浓缩原尿，从而导致多尿症状出现。
一、了解先天性肾性尿崩症的相关基因突变，大多数基因突变位于跨膜区
1、精氨酸加压素浓缩尿液的机制
精氨酸加压素，也称为抗利尿激素，是一种由垂体后叶分泌的九肽激素，对低尿渗透压或降低的血压有反应。在正常情况下，AVP与肾远曲小管和集合管的主细胞基底外侧膜表面的V2受体结合，激活了细胞膜上的腺苷酸环化酶，催化细胞内ATP转变为环磷酸腺苷（cAMP）。
导致细胞内cAMP浓度的增加，进一步激活蛋白激酶A（PKA），促使AQP2磷酸化，进而启动AQP2从细胞内小泡向主细胞顶端膜再分布进行胞吐，从而增加了膜对水的通透性，使管腔内的水分重吸收增加。
2、L83Q突变的信号转导通路缺陷
肾性尿崩症是由于肾远曲小管和集合管的AVP受体2有缺陷，不能与AVP结合，从而影响了肾远曲小管和集合管的上皮细胞对AVP的反应。正是抗利尿信号通路的最后一步导致了水渗透性的增加。CNDI的患者即使在AVP循环水平升高的情况下也不能集中尿液，这是上述V2R信号转导通路缺陷的结果。
V2R突变导致受体的错配，进而导致肾脏集合管主细胞对精氨酸加压素无反应，这种缺陷导致肾性尿崩症。对V2受体突变体功能丧失原因的研究，最早可以追溯到年，Youssefala等人在体外表达了12个突变体，其中包括L83Q突变体。
研究发现因为突变受体在细胞内有转运缺陷，L83Q突变体可能在前高尔基体区中积累进而被降解，所以受体突变体被困在细胞内，无法到达细胞膜，所以不能结合AVP，也不能触发cAMP信号通路，因此，L83Q的突变导致了错误折叠的V2R和随后的受体功能丧失。
3、L83Q突变体的错误折叠
在肾性尿崩症患者中发现的大多数截短的受体蛋白导致细胞表面完全缺乏受体，因此影响了受体的特定功能。在X连锁肾性尿崩症中发现的大多数突变属于第二类突变，其中蛋白质的翻译过程已经完成，但是蛋白质被错误折叠或不正确组装并被截留在内质网中。
错误折叠的蛋白质在内质网中的积累并压迫细胞，还引起未折叠的蛋白质反应，这可能是导致细胞凋亡和疾病恶化的原因，有报道发现L83Q在内质网-高尔基体前室积累而不是在质膜中积累。所以L83Q是一个路径错误、错误折叠的蛋白质突变体。随后，这种突变蛋白通常被靶向的蛋白酶体进行降解。
因此，第二类突变也导致细胞表面受体表达严重减少或缺失。大多数错义突变、框内缺失和V2R中的一些无义突变都属于第二类突变，除了一些胞外和胞内环（RW、RP、GD、Rstop、Estop）中的突变外，大多数突变位于跨膜区。
二、认识先天性肾性尿崩症的并发症，肾性尿崩症患儿生长发育有所受限
1、生长发育受限
在一项对30名男性肾性尿崩症患者的回顾性研究中，未经治疗的大多数患者都出现生长发育受限。大多儿童的生长发育评分在一个标准差以下，坚持治疗的患者，若维持水和电解质平衡，生长发育可赶上正常儿童，在学龄时身高和体重大致正常。患者的骨龄一般不会延迟。
最初的喂养问题和摄入大量低热量液体导致食欲下降，这可能是肾性尿崩症患儿生长发育受限原因。此外，反复脱水可能对生长有一些尚未确定的负面影响，比如精神发育迟缓和颅内钙化。
2、精神发育迟缓
长期以来，精神发育迟缓一直被认为是未治疗的肾性尿崩症的一个严重并发症，这被认为是严重大脑脱水和过度补液导致的脑水肿反复交替造成的不良后果。由于早期对肾性尿崩症的认识和治疗，现在这种并发症很少见。
目前对现代治疗下精神发育迟缓发生的准确估计尚不清楚，但在有史以来最大的心理测评研究中，17名接受测试的男性肾性尿崩症患者（年龄在3-30岁）中，只有2名的智力评分比正常水平低2个标准差以上。
14名患者的智力评分在正常范围，1名患者的智商得分在低于一个至两个标准差之间。肾性尿崩症患者的心理发育受到持续饮水欲望和频繁排尿需求的影响，同时也影响着患者的学习和玩耍。因此，许多肾性尿崩症患者的特征是注意力分散、注意力持续时间短、坐立不安甚至是多动症。
3、颅内钙化
如今，由于患者的早期治疗，精神发育迟缓和颅内钙化是罕见的并发症。与精神发育迟缓相似，颅内钙化也大多是出现在未科学治疗的肾性尿崩症患者中，这种钙化病变通常被认为与高钠血症和大脑反复的严重脱水有关，也有人认为是出血或坏死的结果。
4、泌尿系统并发症
未经治疗的儿童持续多尿可导致输尿管和膀胱扩张、肾积水、输尿管积水、肾脏巨大囊肿，这些症状尚不清楚到底是由于解剖或遗传原因还仅仅是由于不规范治疗所引起的。严重的持续多尿引起的双侧非梗阻性肾积水和膀胱功能障碍被认为是由于青少年不规范治疗所导致的。
2/3的CNDI患者存在泌尿系统扩张，甚至在婴儿身上通过超声也可以看到一些尿路扩张。建议所有CNDI患者每年进行泌尿超声检查，以检查和治疗并发症。继发于双侧输尿管肾盂积水的晚期慢性肾病被认为是CNDI患者的远期并发症。已有文献报道先天性肾性尿崩症儿童并发慢性肾病的病例报告。
就目前的文献报道情况来看，先天性肾性尿崩症病患者很少出现终末期肾病，除非他们有反复脱水、液体摄入不足和长期严重肾积水。如果能早期诊断并立即开始适当的治疗，先天性肾性尿崩症将会有较好的预后。先天性肾性尿崩症患者需要密切和仔细的随访以防止并发症。
结语：早期诊断、早期治疗及为肾性尿崩症患者补充充足的水分对于正常的生长发育以及正常的寿命至关重要。对于婴儿和幼儿，如果出现高钠血症性脱水，强烈建议对他们的DNA进行测序，以获得正确的基因诊断。早期诊断，及时治疗，先天性肾性尿崩症的预后良好。
